I de senere år er der sket et paradigmeskifte i behandling af otitis externa hos hund.
Ørerensemidler har med sine mange terapeutiske fordele erstattet brugen af antibiotikaholdige øredråber og indgår nu som en fast del af behandlingsproceduren for otitis externa på de fleste dyreklinikker. Kan ørerensemidler leve op til dette ansvar? Kan dyrlægen med samvittighedsfuldhed bruge et ørerensemiddel, hvor effekt og toxicitet ikke er veldokumenteret?
I det følgende fremlægges resultaterne af en undersøgelse af indholdsstofferne i ørerensemidler på det danske marked, og produkterne diskuteres.
Problematikken
I en tid med fokus på rationelt brug af antibiotika og nedsættelse af risiko for resistens er behovet for topikale midler uden antibiotika taget til. Det gælder såvel antimikrobielle shampooer som ørerensemidler til øregangsbetændelse.
Fordelen ved midlerne er, at de udøver deres effekt lokalt direkte på agens og dermed ikke påvirker den kommensale flora i resten af kroppen, i modsætning til systemiske antibiotika. Brugen af antiseptika kan i nogle tilfælde erstatte antibiotikaholdige midler og på den måde nedsætte risikoen for udvikling af antibiotikaresistens.
For dyrlægen i praksis er det et problem, at næsten alle topikale midler er frihandelsprodukter, klassificeret som plejeprodukter, som ikke skal efterleve samme skrappe registreringskrav som lægemidler. Der findes reelt ingen krav til plejeprodukter, og en importør må sælge uden at skulle fremvise dokumentation for effekt og toxicitet til hverken myndighed eller dyrlæge.
I Danmark er kun én shampoo registreret som lægemiddel, Malaseb®, til brug mod seborrheisk dermatitis. Ingen ørerensemidler er dags dato registreret.
Et spørgsmål om tillid
Ved brug af ørerensemidler må dyrlægen stole på sin leverandør af plejeprodukter. Det er nødvendigt at sætte sig godt ind i de enkelte midler, som bruges i klinikken, og her er det et dilemma, at den produktinformation, som følger midlerne, kun må indeholde meget sparsomme oplysninger. Producenten må ikke anprise en effekt, der ikke er dokumenteret, og har man dokumentation – ja, så er det i princippet et lægemiddel, som skal registreres.
Der er intet krav om, at indholdsstofferne skal oplyses på etiketten, ej heller stoffernes koncentrationer eller ørerensemidlets pH. Eksempelvis kan nævnes propylenglykol, et ceruminolytisk middel, som findes i mange ørerensemidler. Hvis koncentrationen er over ti procent, er midlet kendt ototoxisk (Morizono et al. 1980). Det vil sige, at produktet ikke må bruges til hunde med rumperet trommehinde. Procentindhold er kun sjældent angivet på etiketten, og dyrlægen må selv søge informationen, hvilket nok kun sjældent sker i praksis.
Den manglende information om så vigtige midler står i skærende kontrast til kravet om evidensbaseret medicin og fokus i almindelighed på anvendelse af kun veldokumenterede behandlingsprincipper. Det står i kontrast til det store behov for alternativer til antibiotikaholdige lægemidler.
Generelt om ørerensemidler
Ørerensemidler anbefales generelt til behandling af lette øregangsinfektioner (Staphylokokker, Malassezia pachydermatis) og som støttebehandling ved komplicerede (Pseudomonas aeruginosa) (Antibiotikavejledning til familiedyr 2018). Flere af produkterne har en synergetisk effekt med antibiotika, eksempelvis tris EDTA og fluorokinoloner (Farca et al. 1991). Ørerensemidler bruges i vid udstrækning profylaktisk til at forebygge sekundære infektioner hos hunde med eksempelvis allergi.
Et ørerensemiddel bør være mildt mod vævet og vil i mange tilfælde have en antimikrobiel effekt. Mange ørerensemidler har endvidere en udtørrende og en ceruminolytisk effekt.
Antimikrobiel effekt
Ørerensemidler indeholdende syre, eksempelvis mælkesyre, eddikesyre, borsyre og salicylsyre, har antimikrobiel effekt (Bassett et al. 2004). Klorhexidin plus tris EDTA virker ligeledes antibakterielt (Guardabassi et al. 2009). Isopropyl alkohol menes at have en antibakteriel effekt (Larson et al. 1991), ligesom para-chloro-meta-xelenol (PCMX) og monosaccarider (McEvans et al. 2005, 2006, 2007). Hypoklorsyre og N-acetylcystein har også en antibakteriel effekt (Salisbury AM. et al. 2018, Zhao, T. et al. 2010).
Ceruminolytisk effekt
Ved otitis externa ses meget ofte ansamling af ørevoks i øregangen. Det er som regel nødvendigt at opløse voksen, for at behandlingen skal have optimal effekt. Blandt de ceruminolytiske midler hører blandt andet squalan, carbamid peroxid og propylenglykol (Sánches-Leal et al. 2006).
Udtørrende effekt
For at undgå tilbageværende væske i øregangen efter en oprensning indeholder de fleste ørerensemidler et udtørrende middel. Blandt disse hører eddikesyre, borsyre, isopropyl alkohol, salicylsyre og svovl.
Oversigt over ørerensemidler
Artiklens forfattere har kortlagt indholdet af 20 ørerensemidler, som er almindelige i de danske dyreklinikker. Deres effekt og toxicitet er vurderet ud fra oplysninger fra danske forhandlere og litteraturen. I tabel 1 ses det endelige resultat, hvor ud valgte indholdsstoffer og pH er angivet. Endvidere er noteret, hvorvidt produkterne er kendt ototoxiske, kendt ikke-ototoxiske, og hvorvidt ototoxiciteten ikke er afklaret.
I tabel 2 er en mere detaljeret oversigt over studier, som dokumenterer effekt og toxicitet af de fleste væsentlige indholdsstoffer.
Produktvarianter og kopiprodukter
Ét er indholdsstoffer, noget andet det færdige produkt. Fordi ørerensemidler indeholder så mange forskellige komponenter, skal man være varsom ved vurdering af effekt og toxicitet ud fra disse. Studier på færdige produkter synes umiddelbart bedst. Problemet her er blot, at deres anvendelighed er begrænset til lige præcis den sammensætning, som er i flasken, og ændres produktet blot en smule, kan der sættes spørgsmålstegn ved brugen af tidligere undersøgelsesresultater.
Det er ikke ualmindeligt, at producenten justerer indholdet i ørerensemidler. Eksempelvis kan nævnes Epiotic SIS® indeholdende blandt andet salicylsyre, natriumdokusat, og PCMX.
Epiotics formulering er ændret over tid, og i Europa findes en ny variant af Epiotic, Epiotic SIS®, mens der i USA forhandles Epiotic Advanced®, som tidligere har været forhandlet i Europa under navnet Epiotic®. Forskellen på de to er blandet andet anvendelsen af SIS-teknologi (glykoteknologi og defensin-teknologi).
Skal man vurdere Epiotic SIS® ud fra litteraturen, er det følgeligt væsentligt at vide, om der er tale om den ene eller den anden variant. Der findes ingen toxicitetsstudier, og man må derfor kigge på de enkelte indholdsstoffer i varianterne. Samme forhold gør sig gældende for flere andre ørerensemidler, hvor der løbende sker tilpasning af indholdet.
Kopiprodukter kræver også et vågent øje, når det gælder sammenligning af undersøgelsesresultater. De indeholder ikke altid det eksakt samme som originalproduktet. Eksempelvis kan nævnes klorhexidin tris EDTA ørerensemidlet, Otodine®, hvor der er propylenglykol i originalen, men ikke i kopiproduktet Tris Chlor Flush®. De publicerede studier er alle lavet på Otodine®.
Ørerensemidler til hunde med rumperet trommehinde
Hos hunde med rumperet trommehinde er der en risiko for, at ørerensemidler kan have en toksisk virkning på mellemøret og det indre øre. Bivirkninger kan blandt andet være døvhed og balanceproblemer.
Man kan spørge sig selv, om et enkelt toxicitetsstudie på indholdsstoffer ”holder i retten” som forsvar for den dyrlæge, der gør en hund døv ved at anvende et givent ørerensemiddel. Reglen er, at dyrlægen skal kunne argumentere for sit valg.
Forfatterne til denne artikel har valgt at støtte sig til litteraturen og læne sig op ad udsagn fra internationalt anerkendte dermatologer med stor viden inden for otologi. På grund af mangel på evidens for stort set alle produkters virkning og toksicitet må anbefalingerne kun tages som vejledende.
På det danske marked synes følgende ørerensemidler forholdsvis sikre at bruge, hvor trommehinden ikke kan visualiseres. Det drejer sig om produkter indeholdende 1) klorhexidin/triz EDTA (Otodine®, Tris chlor flush®), 2) triz EDTA (Tris aural®, Before X®), 3) squalan (Cerum aural®), og 4) N-acetylcystein (Tris-NAC®).
Kombinationen klorhexidin/triz EDTA har i flere studier vist god klinisk effekt på hunde med otitis externa (Ghibaudo et al. 2004, Noli et al. 2011, Bouassiba C et al. 2012, Hosseini et al. 2012). In-vitro studier har vist en god antimikrobiel effekt mod Stafylokokker, Malassezia pachydermatis og Pseudomonas aeruginosa (Guardabassi et al. 2010, Steen S.I et al. 2012). Studier på hund viser ingen ototoxisk effekt af en klorhexidinkoncentration på op til 0,2 procent (Merchant et al. 1993).
Tris EDTA indgår som en komponent i blandt andet ørerensemidlet Otodine®, Tris Chlor Flush®, Tris aural® og Tris-NAC®. Tris EDTA øger permeabiliteten af den ydre membran af gramnegative bakterier og potenserer dermed effekten af flere antimikrobielle midler, deriblandt antiseptika og antibiotika (Farca et al. 1997). Studier på hund viser ingen ototoksicitet i den anvendte koncentration (Milis PC. et al. 2005).
Squalan (22 procent) er indeholdt i det ceruminolytiske ørerensemiddel Cerumaural®. En undersøgelse på hund og marsvin af ørerensemidlerne Cerumene® med 25 procent squalan har ikke vist ototoksicitet (Mansfield et al. 1997). Cerumene® sælges ikke i Danmark.
N-acetylcystein (NAC) er effektivt i bekæmpelsen af biofilm, produceret af blandt andet Pseudomonas aeruginosa (Zhao et al. 2010). Forsøg på marsvin har ikke vist ototoksicitet af to procent NAC (Choe et al. 2004). N-acetylcystein findes i ørerensemidlet Tris-NAC®.
Andre gode ørerensemidler
Flere af de øvrige ørerensemidler på markedet har glimrende antimikrobielle egenskaber og kan bruges i situationer, hvor trommehinden er intakt. Trommehinden er ofte intakt ved infektion med Malassezia pachydermatis og ved ukomplicerede Stafylokokinfektioner.
Epiotic (~Epiotic Advanced®) har vist en god klinisk effekt (Cole et al. 2003, Reme et al. 2006), og Cleanaural® har in-vitro demonstreret en udmærket antimikrobiel effekt (Swinney et al. 2009).
Der findes ingen toxicitetsstudier på Epiotic SIS®, og man må vurdere indholdsstofferne. Epiotic SIS® indeholder det ceruminolytiske stof, natriumdukosat. Nader og Saliba har på marsvin demonstreret, at stoffet i en koncentration på 15 procent giver inflammation af øregangen, tab af hørelse og osteitis af coclea (Nader et al. 2012). En undersøgelse af ototoxiciteten af en procent natriumdukosat på marsvin med perforerede trommehinder viser ingen negativ påvirkning af hørelsen.
Malacetic aural® indeholder to procent eddikesyre og to procent borsyre. Midlet vurderes til at være forholdsvis sikkert og anbefales til behandling af Pseudomonas infektioner og otitis media (Paterson 2012). Der er set god klinisk effekt af produktet på Malassezia otitis hos hund (Bassett et al. 2004). Toxicitets- studier af to procent eddikesyre på chinchilla viser en sænkning af pH i væsken i det indre øre. Betydningen heraf er dog ukendt (Ikdea K. et al. 1989).
Af produkter med gode ceruminolytiske egenskaber kan nævnes blandt andet Otoclean®, Otoprof® og Cerumaural® (Mansfield P. D. et al 1997, Sánches-Leal J. et al. 2006). Otoprof er et meget potent ceruminolytica indeholdende blandt andet carbamid peroxid.
Ovenstående er eksempler på, hvad der er af undersøgelser på de forskellige produkters indholdsstoffer. Der henvises til tabel 1 og 2 med mere information om deres virkning og toksicitet. Det er op til den enkelte dyrlæge at vurdere, hvilke produkter man føler sig mest tryg ved at anvende.
Svagheder ved studier
Af etiske grunde er det vanskeligt at gennemføre studier på hunde og katte for at teste ørerensemidlers potentielle ototoksicitet. Mange studier er udført på gnaver, som har en anden mellemørekonformation i forhold til hund (Sichel J.Y et al. 1999). Man skal derfor være forsigtig med direkte at ekstrapolere resultater fra gnaver til hund.
In-vitro studier fortæller ikke noget om, hvad der sker i praksis i hundens øre. Der tages ikke højde for mængden af pus, inflammationsgrad og øvrige faktorer, som kan have indflydelse på produktets effekt i øret. Ørerensemidlets antimikrobielle effekt sammenlignes ved at sammenligne effekt ved udtitrering. Det produkt, der kan fortyndes mest og stadig have en antimikrobiel effekt, scorer højest. Men hvem siger, at produktet fortyndes så meget i praksis? Måske er det nok blot at virke ved en 1:2 fortynding og egentligt irrelevant, om det virker ved en 1:64 grads fortynding?
Fordi et ørerensemiddel indeholder så mange komponenter med forskellige egenskaber, er det ikke utænkeligt, at et produkt, som i laboratoriet viser overlegne antimikrobielle egenskaber, i klinikken vil virke mindre godt i forhold til en, som også har gode ceruminolytiske og adstringende egenskaber.
Et kritikpunkt ved flere in-vitro studier er, at der har været anvendt få stammer af forskellige agens til at teste produkterne på, og eftersom der kan være stor diversitet mellem de forskellige stammers følsomhed, kan det være et problem (Swinney et al. 2009, Cole et al. 2003, Reme et al. 2006).
Sammenfattende kan siges, at ikke kun in-vitro, men i særlig grad in-vivo studier, er nødvendige i bedømmelsen af ørerensemidler.
Registrering af ørerensemidler som lægemidler
Ifølge Dyrlægeloven skal dyrlæger udøve deres gerning med omhu og samvittighedsfuldhed. Det er dyrlægens ansvar, at det middel, som vælges i en given situation, virker og ikke forvolder skade. Ved at bruge lægemidler, der har været igennem en omfattende registreringsprocedure, skulle dette være sikret.
En registrering af ørerensemidler som lægemidler må være vejen frem. Det vil muligvis øge prisen på produktet, men forklares der for klienten, hvad der ligger til grund for netop dette præparatvalg, vil de fleste ejere nok acceptere denne merudgift.
På sigt kan anvendelsen af ørerensemidler forhåbentligt nedbringe brugen af antibiotikaholdige lægemidler. Ørerensemidler har med sine gode terapeutiske egenskaber uden tvivl en berettigelse på det danske marked. Det skal sikres, at dyrlæger i fremtiden kan bruge produkterne på en ansvarlig måde, og vi vil appellere til, at lægemiddelindustrien lader ørerensemidler registrere.
Tak for godt samarbejde 2021/2013
Tak til Kirsten Strandholm/Anja Christensen (Orion pharma), Liselotte Dalgaard/Annette Gamrath Nielsen (Elanco/Bayer Animal Health), Maria Enghoff Petersen/ Babette Taugbøll (Dr. Baddaky), Bent Andersen (Chemvet), Annette Bernth/ Hanne Friis (Vetfamily), Jepser Gjelstrup (Diafarm), Anne Larsen/Lise Mogensen (MSD Animal Health), Camilla Lauritzen/ Mette Trige (Dechra Veterinary Products), Ayoe Klingenberg/Signe Winter (Virbac) for at have bidraget med information om produkterne.
Denne artikel blev første gang bragt i DVT 2, 2013. Interessen har været stor, og indholdet er lige aktuelt, derfor genoptrykkes den her i en opdateret version.
