Årets nobelpris i fysiologi eller medicin går til tre forskere, der har påvist mekanismerne bag dyrecellers reaktion på hypoksi. En opdagelse, der blandt andet kan få betydning for behandling af cancer.
Det har været kendt i århundreder, at hypoksi er en alvorlig trussel mod dyrs og menneskers overlevelse. Blot 5-10 sekunders iltmangel i hjernen fører, hos pattedyr, til tab af bevidstheden, og hvis iltmanglen fortsætter kort tid endnu, fører det uvægerlig til døden. Lettere grader af iltmangel kan opleves ved ophold i højderne eller under træning. Cellerne er udstyret med et beredskab af mekanismer, som forebygger og beskytter dem mod denne hypoksi.
Tre forskere deler Nobelprisen
I år deler tre forskere Nobelprisen i fysiologi eller medicin for deres opdagelse af, hvordan vores celler registrerer iltmangel og efterfølgende aktiverer en lang række metaboliske og morfologiske adaptive ændringer. De tre professorer er William Kaelin fra Harvard University, Peter Ratcliffe fra Oxford University og Gregg Semenza fra Johns Hopkins University School of Medicine, og de får hver en tredjedel af prisen.
Forskningen strækker sig tilbage til 1990´erne, hvor Peter Ratcliffe og Gregg Semenza blandt andet undersøgte hormonet erythropoetin, som udskilles fra nyrerne ved cellulær hypoksi. Hormonet er nok bedre kendt fra doping-midlet EPO, der ulovligt har været anvendt af cykelryttere. Peter Ratcliffe og Gregg Semenza kunne, uafhængigt af hinanden, konstatere, at EPO-genet, der koder for hormonet, er meget påvirkelig af cellernes iltindhold. I transgene mus kunne de påvise, at EPO-genet, sammen med en række andre gener, bliver opreguleret under hypoksi, og at denne mekanisme ikke kun finder sted i nyrerne, men foregår i praktisk talt alle kroppens forskellige celler. Denne såkaldte oxygen-sansnings-mekanisme er altså helt grundlæggende for cellerne. Foruden EPO-genet bliver hundredvis af andre gener også påvirket af cellulær hypoksi.
Den molekylære mekanisme opdaget
Ved hjælp af dyrkede leverceller opdagede Gregg Semenza i 1995 et protein-kompleks, kaldet Hypoxia-inducible-factor (HIF), som er en transkriptionsfaktor, der binder sig til cellekernens DNA under hypoksi og derved stimulerer udtrykket af bestemte gener, som hjælper cellen med at adaptere sig til iltfattige forhold. Det er eksempelvis transportører og enzymer, der stimulerer anaerob energiproduktion, samt mekanismer som mindsker cellens energibehov. HIF består af to proteiner, kaldet HIF-1a og ARNT. HIF-1a nedbrydes løbende af cellens proteosom-system, uden at nå at udøve nogen effekt. Men under hypoksiske forhold i cellen hober HIF-1a sig op, hvorved det får mulighed for at påvirke gen-reguleringen i cellekernen (se figuren). Det forblev dog i første omgang et mysterium, hvordan ilt i sig selv rent faktisk regulerer ophobningen eller nedbrydningen af HIF-1a.
Hydroxylering hæmmes
Senere studier afslørede, at den molekylære iltsensor udgøres af prolyl hydroxylaser (PHDs), som ved høje ilttryk hydroxylerer prolin-enheder i HIF-1a i en reaktion, der direkte involverer O2. Kun når HIF-1a er hydroxyleret genkendes den af cellens proteosomsystem og nedbrydes (se også næste afsnit). Under iltfattige forhold vil hydroxylering hæmmes, hvorved HIF-1a ophobes. Flere PHDs er identificeret og kan spille forskellige roller i forskellige patofysiologiske processer. Det er vigtigt at understrege, at ovenstående udelukkende er en beskrivelse af de mest centrale komponenter i den iltregulerede genekspression. Systemet påvirkes nemlig også af en lang række andre faktorer så som reaktive iltforbindelser, ascorbat og metalioner.
Opdagelsen kobles til cancer
Endnu en vigtig mekanisme manglede at blive opdaget, og den viste sig at koble HIF-systemet til cancersygdomme. William Kaelin undersøgte, hvorfor familier med mutationer i det såkaldte VHL-gen, der fører til den sjældne von Hippel-Lindaus sygdom, har øget risiko for at udvikle cancer. Det viste sig, at når cancerceller manglede et fungerende VHL-gen, udtrykte de hypoksi-proteinerne, men at niveauet faldt, hvis de fik tilført et fungerende VHL-gen. Næste skridt var at vise, at VHL og HIF-1a kan binde sig til hinanden, således at VHL, under tilstedeværelse af ilt, gør HIF-1a parat til nedbrydning i cellens proteosom-system. Uden et fungerende VHL-gen var cancercellerne i stand til at dirigere ekstra blodkar til tumoren, således at cancercellerne bedre kunne vokse.
Klinisk anvendelse
De beskrevne mekanismer er involveret i en række sygdomme, blandt andet anæmi, cancer, infektioner, apopleksi, sårheling og iskæmisk hjertesygdom. Opdagelserne har da også allerede fået betydning for blandt andet forskningen i cancersygdomme. Cancerceller er ofte iltfattige som følge af en utilstrækkelig og ineffektiv blodforsyning, og de er derfor meget afhængige af etableringen af nye blodkar, som kan transportere ilt og næringsstoffer til cancercellerne, og dermed muliggøre tumorvækst. Til trods for øget angiogenese er tilstedeværelsen af kronisk iltfattige tumorceller blevet demonstreret i en lang række tumorer. Disse celler, som typisk er levedygtige, er særdeles behandlingsresistente og er ofte ansvarlige for ineffektiv behandling. Targetering af HIF-systemet kan derfor tænkes både at hæmme tumorvækst ved at hæmme angiogenesen samt dræbe allerede eksisterende iltfattige tumorceller ved at forhindre adaptive mekanismer, der beskytter cellen mod mangel på ilt og næringsstoffer.
