Musen er i dag det mest anvendte forsøgsdyr, men dens historie går kun omkring 120 år tilbage. Det var særligt dens anvendelighed indenfor genetik- og cancerforskning, der gjorde den populær i starten.
Husmusen (Mus musculus) er i dag det mest anvendte forsøgsdyr i verden, i Danmark udgør musen omkring 70 procent af alle forsøgsdyr, men sådan har det langtfra altid været. Faktisk kan musens historie som forsøgsdyr kun føres tilbage til omkring år 1900. Til gengæld opnåede musen dengang på kort tid nærmest stjernestatus, og det har holdt ved lige siden.
Der er en række praktiske årsager til musens store popularitet, blandt andet at den er lille (en voksen mus vejer kun cirka 20 gram) og dermed let og billig at passe, og at den har en kort generationstid med særdeles høje reproduktive evner. Musen bliver således allerede kønsmoden få uger efter fødslen, og den kan nå at få mellem seks og ti kuld unger på blot
et enkelt år.
Musens korte levetid på omkring et til tre år gør det også realistisk at anvende den i aldrings-forskningen, uden at man skal vente urealistisk længe på at den bliver gammel. Musens popularitet blandt forskerne har betydet, at vi i dag reelt ved mere om musens biologi, end vi ved om menneskets.
Potentielt ville vi da også have langt nemmere ved at kurere en mus for cancer end et menneske.
Men der er også andre årsager til, at musen er blevet et så populært forsøgsdyr, blandt andet at der eksisterer en række teknikker udviklet i mus, og det vil vi se nærmere på i denne artikel – en historie der begynder i genetikkens og cancerforskningens verden.
Forsøgsmusen begyndte som et hobbydyr
Det er oftest albinoer, der anvendes som forsøgsmus, og det er der en historisk forklaring på. Musene blev nemlig oprindeligt avlet for at se sjove og smarte ud, og ikke fordi de skulle anvendes af forskere. Den amerikanske gnaverentusiast, Abbie Lathrop (1868-1918), der tidligt opgav sin karriere som skolelærer, begyndte omkring år 1900 at avle mus og rotter, som hun kunne sælge som hobbydyr til privatpersoner. For at tilfredsstille kunderne fremavlede hun forskellige linjer, der varierede i farver og udseende, så der var mus for enhver smag.
Abbie Lathrop avlede også kaniner, marsvin og fritter og solgte blandt andet marsvin til den amerikanske hær, som brugte dem til at påvise giftgasser på slagmarken under første verdenskrig. Abbie Lathrops forretning voksede støt, og hun nåede op på at have mere end 11.000 mus opstaldet. Ikke kun dyreejere, men også forskere viste snart interesse for dyrene, og de begyndte derfor at aftage forsøgsmus. Det var en fordel for forskerne, at Abbie Lathrop nøje førte protokoller over, hvordan hun havde krydset musene indenfor hver stamme.
Genetikeren, William Castle (1867-1962), hentede således i 1902 nogle af Abbie Lathrops mus til sit laboratorium, idet han indså, at musene havde et stort potentiale til udforskning af pattedyrenes genetik. William Castles forskning byggede videre på de arvelove, som den østrigske munk, Gregor Mendel (1822-1884), blot nogle få årtier tidligere havde påvist ved hjælp af planteforsøg, og nu var tiden kommet til at studere pattedyrenes genetik. Faktisk overvejede Gregor Mendel selv at udføre sine forsøg på mus, men det var ikke muligt for ham at avle mus i klosteret tilbage i 1860’erne.
For William Castle var det en fordel, at musene havde forskellige pelsfarver, som han kunne undersøge arvegangen hos. Og han var langt fra den eneste. I 1905 kunne Lucien Cuénot (1866-1951) som den første påvise eksistensen af et letalt gen, idet han bemærkede, at en bestemt farvekombination hos musene aldrig blev født.
I 1908 bemærkede Abbie Lathrop, at nogle af musene udviklede karakteristiske hudlæsioner. Via forskermiljøet fik hun kontakt med patologen, Leo Loeb (1869-1959), som snart kunne påvise, at læsionerne skyldtes cancer. I ti berømte videnskabelige artikler publiceret i perioden 1913 til 1919 kunne Leo Loeb og Abbie Lathrop eksempelvis vise, at brystkræft forekom hyppigere i nogle af musestammerne end i andre, men at kirurgisk fjernelse af æggestokkene reducerede risikoen for udvikling af brystkræft hos musene.
Dette eksperimentelle arbejde byggede i høj grad på, at Abbie Lathrop gik systematisk til værks og minutiøst noterede sig, hvilke dyr hun krydsede med hinanden. I 1909/1910 fremavlede hun den første indavlede musestamme, kaldet DBA, og det viste sig, at de indavlede stammer havde den fordel, at variationen mellem dyrene var mindre end for de udavlede, og dermed kunne forskerne nøjes med færre dyr per undersøgelse for at opnå statistisk sikre resultater.
I 1916 kunne forskerne tillige vise, at man kunne transplantere tumorer fra mus til mus, så længe det foregik indenfor den samme indavlede musestamme, men ikke imellem forskellige musestammer. Dette blev grundlaget for den senere opdagelse af vævstypeantigenerne.
En anden anvendt musestamme i dag er C57BL (kaldet ”Black 57), der fik sit specielle navn, fordi den var baseret på Abbie Lathrops avlsmus nummer 57. Musens popularitet indenfor cancer-forskningen er fortsat lige siden etableringen i 1908, ikke mindst takket være den nøgenmus, som mangler thymus og derfor ikke afstøder tumorer, der bliver transplanteret på dens ryg.
Grundet forsøgsmusens baggrund som hobbymus består den ligesom denne af en blanding af fire underarter, nemlig Mus musculus musculus (Østeuropa), Mus musculus domesticus (Vesteuropa), Mus musculus castaneus (Asien) og Mus musculus molossinus (Japan).
Den embryonale stamcelleteknik fungerer kun på mus
Det var altså primært til forskning i genetik og cancer, at musen blev opdaget som forsøgsdyr. Men musen vandt dog hurtigt terræn som forsøgsdyr indenfor andre biologiske og biomedicinske områder.
Når der hos musene blev identificeret arvelige defekter, som svarede til sygdomme hos mennesker, blev der avlet videre på disse dyr, således at der opstod linjer af mus, som kunne anvendes i sygdomsforskningen. Den første transgene mus blev skabt i 1982, hvor det lykkedes at overføre rottens vævshormon til mus, men teknikken med at gensplejse var vanskelig at kontrollere. Et større gennembrud var det derfor, da den såkaldte embryonale stamcelleteknik blev udviklet senere i 1980’erne.
Her lykkedes det at etablere en række teknikker, hvor embryonale stamceller udtages, genetisk manipuleres for til slut at genindsættes i blastocysten i den drægtige hunmus. Det var nu muligt at ændre præcist i musens genom.
Den embryonale stamcelleteknik har sidenhen revolutioneret den biomedicinske forskning. Den muliggjorde nemlig at etablere specifikke musemodeller, hvor man slukkede for enkelt-gener (kaldet knockout-mus), hvorved man kunne studere funktionen af det pågældende gen. Den første knockout-mus blev skabt i slutningen af 1980’erne, og siden er funktionen af hovedparten af musens gener blevet kortlagt.
Det var ligeledes muligt med den embryonale stamcelleteknik at etablere sygdomsmodeller, hvor man erstattede musens eget gen med et humant gen, der kodede for en genetisk betinget sygdom. Eksempelvis udvikler en svensk familie Alzheimers i en tidlig alder, fordi de har en bestemt dobbeltmutation i det såkaldte APP-gen, og aspekter af denne sygdom kan derfor overføres til mus med knock-in af det muterede gen. Længe var sådanne transgene forsøg i praksis begrænset til mus, da den embryonale stamcelleteknik kun virker på mus og altså ikke på andre arter af forsøgsdyr.
Musens genom kortlagt i 2002
I 2002 blev musens genom kortlagt, og først året efter blev menneskets genom kortlagt. Det viste sig, at musen har lidt flere gener (omkring 20.000) end mennesket (omkring 19.000), og at vi deler omkring 75 procent af generne med hinanden. Musens store genetiske ligheder med mennesket skyldes blandt andet, at gnaverne fylogenetisk er nærmere beslægtet med os mennesker, end hvad de fleste andre pattedyr er. Så også af den grund anvendes musen intensivt i forskningen.
Musens fremtid
Musens enestående position som transgent dyr er udfordret i disse år. Efter opdagelsen af den somatiske kloning blev det principielt muligt at skabe en lang række forskellige transgene forsøgsdyr, lige fra rotte til gris. Men kloningen var forholdsvis besværlig at udføre. I dag er kloningen i stort omfang erstattet af den såkaldte CRISPR-teknik, som principielt kan anvendes på alle forsøgsdyr.
Samtidig er der de senere år rejst en videnskabelig diskussion af, om musen reelt er så godt et forsøgsdyr, som man troede, eller om forskerne i større omfang bør supplere med forsøg på andre forsøgsdyr, end hvad der er tilfældet i dag. Blandt andet har resultater opnået i museforsøg skuffet, når tilsvarendende forsøg senere er udført på mennesker.
Det er dog vanskeligt at forestille sig, at musen ikke også i fremtiden vil være forskernes foretrukne forsøgsdyr.
Forsøgsdyr i DYRLÆGEN
I 2022 fortsætter DYRLÆGEN den serie om, hvad forsøgsdyr bruges til, som startede med en artikel om forsøgsgrise. Forsøgsdyr spiller en afgørende rolle i testfasen af udviklingen af nye lægemidler, både til human og animalsk behandling. Denne artikel om forsøgsmusen er den anden artikel i serien. I næste nummer skal vi se nærmere på forsøgsrotten, der har en lidt længere historie end musen.
Udkommet i serien
Mange forskellige typer grise i den biomedicinske forskning
DYRLÆGEN 1/2021
