Dybere indsigt i immunforsvarets fysiologi har åbnet mulighed for nye former for behandling af autoimmune sygdomme og cancer – og resulterede sidste år i en Nobelpris. Forskningen var i høj grad baseret på dyreforsøg udført med mus.
Af Aage Kristian Olsen Alstrup, dr.med.vet., Aarhus Universitetshospital & Aarhus Universitet.
Én japansk og to amerikanske forskere delte i 2025 Nobelprisen i fysiologi eller medicin for deres forskning i immuntolerance. De tre forskere, Shimon Sakaguchi (Osaka), Mary Brunkow
(Seattle) og Fred Ramsdell (San Francisco) påviste i midten af 1990’erne eksistensen af regulatoriske T-celler, som er en del af kroppens værn mod, at immunforsvaret angriber sine egne celler.
Nobelprisen er ikke kun givet, fordi den har givet os ny og afgørende indsigt i immunforsvarets fysiologi, men også fordi opdagelsen har åbnet helt nye muligheder for behandling af autoimmune
sygdomme og cancer.
Regulatoriske T-celler
Det var i 1995, at Shimon Sakaguchi (født 1951) opdagede de regulatoriske T-celler og deres funktioner i immunforsvaret. Indtil da var opfattelsen blandt immunologer, at immuntolerance alene
foregår centralt, nemlig ved at immunceller, som uhensigtsmæssigt reagerer mod egne celler og strukturer, bliver nedbrudt i brislen.
Med opdagelsen af de regulatoriske T-celler kunne Shimon Sakaguchi imidlertid vise, at der tillige findes en perifer mekanisme, der beskytter mod autoimmune sygdomme. Hans nyopdagede
T-celle dæmpede nemlig immunresponset, modsat de øvrige Tceller.
Museforskning bag flest Nobelpriser
Nobelprisen i fysiologi eller medicin, som den kaldes, blev første gang uddelt i 1901. Prisen gives hvert år til én, to eller tre forskere, om end der har været enkelte år, hvor prisen ikke har været uddelt.
I alt 232 forskere har opnået prisen, og af dem har 195 udført deres forskning ved hjælp af forsøgsdyr. Det er ikke tilfældigt, at sidste års Nobelpris er baseret på museforsøg – musen er det hyppigst anvendte forsøgsdyr med imponerende 42 nobelpriser bag sig.
Følsomme mus
I 2001 forskede Mary Brunkow (født 1961) og Fred Ramsdell (født1960) i en musestamme, der er særlig følsom for at udvikle autoimmune
sygdomme. Det lykkedes dem at vise, at musestammen bar en særlig gen-mutation i Foxp3-genet, som gjorde musene følsomme.
Mary Brunkow og Fred Ramsdell kunne også vise, at det var entilsvarende mutation i samme gen, der forårsager en alvorlig autoimmun sygdom, kaldet IPEX, hos
mennesker. IPEX er en sjælden og x-bunden sygdom, som i sagens natur primært rammer mænd. Mutationen i FOXP3-genet forårsager sygdomme i en lang række organer – lige fra hud og tarm til diabetes.
Genet var altså nødvendigt for at kunne nedregulere immunforsvaret, men på det tidspunkt var der ingen, der vidste, hvad genet egentlig havde med de regulatoriske T-celler at gøre.
Mutationer i Foxp3-genet
Nu kom Shimon Sakaguchi på banen igen, idet han allerede i 2003 kunne påvise, at netop Foxp3-genet styrer udviklingen af de regulatoriske T-celler, som han jo oprindeligt havde beskrevet otte år tidligere. Mutationer i dette gen forhindrer de regulatoriske T-celler i at holde immunforsvaret i ave.
Dermed var ringen sluttet, og de regulatoriske T-cellers funktion var afklaret, og hele den nyopdagede mekanisme fik navnet perifer ’immuntolerance’. Figur 1 viser, hvordan regulatoriske T-celler hæmmer immunforsvaret gennem produktion af cytokiner og hæmning af andre T-cellers aktivering.
Opdagelsens betydning
Nobelprisen i fysiologi eller medicin kan gives for grundlæggende fysiologisk forskning eller for store medicinske gennembrud, men ofte indeholder opdagelserne
begge elementer. Dette er også tilfældet her. Shimon Sakaguchi, Mary Brunkow og Fred Ramsdells opdagelse har nemlig ikke kun været en landvinding til forståelse af immunforsvarets
basale funktion, men har også kastet nye behandlinger af sig – dels mod autoimmune sygdomme og dels til immunterapi mod cancer.
Ved autoimmune sygdomme som leddegigt og Crohns sygdom kan små mængder interleukin-2 blandt andet stimulere de regulatoriske T-celler. Omvendt forholder det sig under cancersygdomme, hvor de regulatoriske T-celler hæmmer, at immunforsvaret effektivt bekæmper cancercellerne. Gennem immunterapi forsøges de regulatoriske T-celler hæmmet, så resten af immunforsvaret mere effektivt bekæmper canceren. Også inden for organtransplantation forventes opdagelsen at få betydning.
Nobelkomitéens begrundelse
Som begrundelse for tildelingen af Nobelprisen til de tre forskere skriver Nobelkomitéen blandt andet, at opdagelsen har ”lagt grunden til et helt nyt forskningsfelt og inspireret
udviklingen af nye behandlinger mod blandt andet kræft og autoimmune sygdomme”.Hele begrundelsen kan læses på nobelprize.org/prizes/medicine/2025.
