Foruden korrekt valg af aktivstof, er kendskab til lægemidlets fysisk-/kemiske egenskaber vigtigt for at opnå optimal klinisk effekt af den iværksatte behandling.
Visse typer af veterinære lægemidler, herunder produkter inden for gruppen af antibiotika, anthelmintika og NSAID’s kan administreres peroralt via dyrenes drikkevand.
Den mest anvendte metode ved medicinering via drikkevand er brug af højkoncentrerede stamopløsninger, som ved hjælp af doseringspumpe / medicinblander tilføres drikkevandssystemet til staldafsnit med behandlingskrævende dyr. Er der tale om et mindre antal dyr, kan medicinen opblandes manuelt og tildeles direkte i for eksempel drikketrug.
Medicinblandere anvendes i stigende grad over hele verden og der er mange fordele med hensyn til behandlingspræcision og klinisk effekt.
Blandt fordele ved medicinering via drikkevand kan nævnes:
- Hurtigt klinisk respons: Behandlingen kan iværksættes umiddelbart efter at dyrlægen har stillet en diagnose.
- Hurtig behandling i de tidlige stadier af et sygdomsudbrud sikrer et hurtigt klinisk respons.
- Fleksibilitet: Dosering og behandlingslængde kan hurtigt tilpasses den specifikke infektion og evt. resistensprofil.
- Sikrer en korrekt dosering, da syge dyr bliver ved at drikke, selv om ædelysten er nedsat eller måske helt ophørt.
- Vandmedicinering er noninvasiv og stresser således dyrene mindre end for eksempel ved injektionsbehandling. Det til gavn for dyrevelfærden.
- Visse produkter har en højere biotilgængelighed, når administrationen sker via drikkevandet.
Efter udvælgelse af det bedst egnede aktivstof, er det vigtigt at fokusere på produktets fysisk-kemiske formulering. Ved vandmedicinering kræves høj opløselighed og stabilitet i drikkevandet, samt evne til at opretholde en homogen fordeling i stamopløsningen.
Vandets fysisk-kemiske egenskaber i samspil med formuleringen har stor betydning for den kliniske effekt af behandlingen.
Formulering
Et godt behandlingsresultat opnås kun, hvis aktivstoffet er tilstede i tilstrækkelig høj koncentration på infektionsstedet – og i tilpas lang tid.
Produktets formulering skal sikre maksimal opløselighed og stabilitet, uden at forstyrre smag og lugt og dermed påvirke dyrenes drikkevandsindtag.
I en produktregistreringsproces er opløselighedsprofiler og stabilitetstest i vand under forskellige forhold (lav/ høj pH, 4⁰ C / 20⁰ C) således væsentlige. Huvepharma bruger mange ressourcer på at arbejde med produkters fysiske formulering under varierende forhold før et produkt frigives.
Formuleringen af specifikke salte (for eksempel tylosin tartrat og doxycyclin hydrochlorid) medfører forbedrede fysisk-kemiske egenskaber i forhold til opløselighed, stabilitet og biotilgængelighed. Krystalliseringsprocessen af tylosin tartrat fra Huvepharma sikrer udover god opløselighed, et lavt støvindhold til gavn for arbejdsmiljøet, som er vigtigt under håndteringen af produktet.
Benzimidazoler er generelt svært opløselige. Her anvender Huvepharma en unik nano-suspensionsteknik til fenbendazol-opløsninger til drikkevand. Formalingsteknikken medfører en reduceret partikelstørrelse (nanostørrelse) af fenbendazol-krystallerne. Da små partikler har en langt større kontaktoverflade til vandmolekyler opnås en bedre fordeling i vandstrengene, således at høj biotilgængelighed og klinisk effekt opnås ved den antiparasitære behandling.
Opløselighed
Perfekt opløselighed karakteriseres ved en hurtig og komplet opløsning, hvor der ikke forekommer udfældning af stamopløsningen (fig. 1.). God opløselighed stimulerer tillige den gastro-intestinale absorption, hvorved højere biotilgængelighed optimerer det kliniske respons.
En komplet opløsning af lægemidlet reducerer risikoen for tilstopning af filtre på medicinblanderen eller blokering af drikkenipler. Risikoen mindskes således for at medicinrester tilbageholdes i vandsystemet – og ved uheld gives til ikke behandlingskrævende dyr.
Når der anvendes veterinærmedicin i højkoncentrerede stamopløsninger, er opløselighed således en nøgleparameter. Hvis produktets maksimale opløselighed overskrides i stamopløsningen, er det nødvendigt at tilsætte mere vand, og opjustere iblandingsprocenten på doseringspumpen.
Til forberedelse af stamopløsninger skal der bruges en ren (gerne hvid) beholder, som er nem at rengøre efter brug. Når den koncentrerede stamopløsning blandes, skal det ske ved omhyggelig omrøring efter tilsætning af det valgte lægemiddel. Der kan være lægemidler, som kræver et additiv tilsat stamopløsningen og i det tilfælde er det vigtigt, at man følger de specifikke anvisninger.
Det optimale behandlingsresultat afhænger også af aktivstoffets farmakokinetiske profil. For eksempel bør aminoglykosider doseres over en relativ kort periode, da aminoglykosider er koncentrationsafhængige. En kort periode defineres som fire til seks timer, hvor alle dyr formodes at have drukket. For koncentrationsafhængige produkter gælder det, at top-koncentrationen (Cmax) skal være flere gange over patogenets MIC på infektionsstedet, for at give den bedste kliniske effekt.
Det maksimale koncentrationsindeks Cmax/MIC er den vigtigste farmakokinetiske parameter for koncentrationsafhængige aktivstoffer (fig.2.).
Da koncentrationsafhængige aktivstoffer kræver højt koncentrerede stamopløsninger, er komplet opløselighed særligt vigtigt for disse.
Temperatur, pH, indhold af mineraler og vandets hårdhedsgrad (calcium, magnesium) er andre relevante parametre, som kan have stor betydning for et lægemiddels opløselighed, stabilitet og dermed den kliniske effekt.
Lægemidlers aktivstoffer har et forskelligt pH-optimum for komplet opløsning og stabilitet. Vandets pH viser vandets surhedsgrad, og kan variere i forhold til den geografiske placering. Vand kan overordnet klassificeres som surt (pH7).
Lægemidler med indhold af amoxycillin, tylosin eller sulfonamider opløses bedst ved basisk pH.
Lægemidler med indhold af tetracyklin, trimethroprim, og tiamulin opløses bedst ved surt pH. Derfor er for eksempel visse tetracyklin-baserede produkter tilsat citronsyre som bærestof for at sikre optimal opløselighed.
Justering af pH i stamopløsningen er blandt de mest udbredte metoder for at imødegå pH-relaterede udfordringer med opløselighed.
Der kan dannes mindre absorberbare komplekser, når for eksempel antibiotika i tetracyclin-gruppen opløses i vand med forhøjet indhold af mineraler såsom jern, mangan, calcium og magnesium. Komplekserne kan give anledning til upræcis dosering ved nedsat biotilgængelighed og ydermere give anledning til blokering af vandforsyningen. Tilsætning af organiske syrer i hårdt vand kan således reducere dannelsen af uopløselige komplekser.
At blande forskellige typer veterinærmedicin kan være forbundet med inkompatibilitet. Dermed er der risiko for, at man reducerer lægemidlets kliniske effekt. Medmindre en kombination af lægemidler er fagligt begrundet af for eksempel dyrlægen, skal lægemidler ikke blandes.
Stabilitet
Et vandopløseligt lægemiddel skal være formuleret således, det holder sig stabilt under hele medicineringsforløbet.
Til ansvarlig brug af antibiotika hører, at man sikrer korrekt dosering af aktivstoffet. Dette er essentielt for et hurtigt og effektivt klinisk respons på den anviste behandling.
Typisk vil farmakokinetisk tidsafamoxycillin, tylosin, tilmicosin og tiamulin, udvise den bedste effekt, når koncentration på infektionsstedet overstiger MIC for målpatogenet over en længere tidsperiode. Derfor anbefales kontinuerlig medicinering hen over døgnets 24 timer for tidsafhængige antibiotika. Den del af medicineringsperioden, hvor koncentrationen af aktivstoffet ligger over MIC er den vigtigste farmakokinetiske parameter for tidsafhængige antibiotika. I sagens natur er lægemidlets stabilitet derfor en særdeles vigtig parameter for tidsafhængige antibiotika. (fig.2.)
Produktets emballage er også vigtig for stabilitet før og efter ibrugtagning. Som eksempel anvender Huvepharma til nogle produkttyper, forseglede ”zipperpakninger” for at undgå, at produkterne optager fugt efter første åbning.
Drikkevandskvalitet
Drikkevandskvalitet og hygiejne i drikkevandssystemet spiller en vigtig rolle for effekten af medicinske behandlinger. Udover aktivstoffet indeholder visse veterinære lægemidler for eksempel sukkerstoffer som laktose. Organisk materiale, mineraler og sukkerstoffer kan danne biofilm i drikkevandssystemet. Biofilm påvirker drikkevandskvaliteten, nedsætter vandflowet i systemets vandrør og kan danne basis for fremvækst af for eksempel ß-lactamase-producerende bakterier, som kan påvirke effekten af ß-laktam antibiotika. Helt grundlæggende bør der altid anvendes en ren beholder til stamopløsningen – uden rester af organisk materiale (snavs). Jævnlig rengøring og desinfektion af beholder til stamopløsning, medicinblander og rørstrenge er vigtig.
Desinfektionsmidler som indeholder klor-forbindelser, hydrogenperoxid samt organiske syrer, vil ofte påvirke stabiliteten af veterinære lægemidler som tildeles via drikkevandet. Det anbefales, at man midlertidigt stopper for rengøringsprogrammer i det tidsrum, hvor der medicineres.
Et årligt check af drikkevandets kvalitet kan være en god ide. Der kan undersøges for ATP eller kimtal (bakterier) samt på eventuelle ændringer i vandets fysiskkemiske sammensætning (hårdhed). Hvis vandkvaliteten ikke er tilfredsstillende, kan det påvirke den kliniske effekt af behandlinger, og afhjælpende foranstaltninger kan iværksættes på et oplyst grundlag.
Konklusion
Et maksimalt klinisk respons af en vandmedicinering kan forventes, når det valgte produkt besidder høj opløselighed og stabilitet. Anvendelse af produkter med høj opløselighed og stabilitet sikrer, at den rette koncentration af et lægemiddels aktivstof finder vej til infektionsstedet.
Foruden korrekt valg af aktivstof, er et lægemiddels formulering og sammensætning således afgørende for at opnå optimal klinisk respons – og et væsentligt bidrag til ansvarlig brug af antibiotika.
