Aterosklerose i kranspulsåren kan føre til iskæmisk hjertesygdom, den næsthyppigste dødsårsag i den vestlige verden. Selvom der findes velegnede dyremodeller for aterosklerose, rumperer belægningerne kun yderst sjældent hos forsøgsdyr, som derfor ikke opnår de hos mennesker kendte trombedannelser.
Næst efter cancersygdomme er iskæmisk hjertesygdom den hyppigste dødsårsag hos mennesker i den vestlige verden. I udviklingslandene er iskæmisk hjertesygdom i disse år i vækst, efterhånden som levealderen stiger.
Iskæmisk hjertesygdom opstår, når aterosklerotisk (det vil sige åreforkalket) væv i kranspulsåren rumperer og derved skaber en trombe (også kendt som akut myokardieinfarkt (se figur 1). Også den gradvise forsnævring af kranspulsåren kan medføre symptomer i form af angina pectoris (hjertekramper), fordi myokardiet ikke modtager ilt nok. Iskæmisk hjertesygdom er en fælles betegnelse for disse sygdomme, der skyldes forsnævringer af kranspulsåren.
Gnavermodeller for aterosklerose
Mus, rotter, kaniner og grise er blandt de mest anvendte forsøgsdyr til forskning i aterosklerose, selvom dyrenes biologi og tendens til at udvikle aterosklerose varierer en del (se tabel 1). Basalt set fodres forsøgsdyrene med et fedtrigt foder, hvorefter de gradvist udvikler aterosklerosen, svarende til forholdene hos mennesker.
Særligt mus anvendes i stort omfang som modeller for aterosklerose, på trods af at de ikke spontant udvikler aterosklerose, og altså heller ikke, når de alene fodres med en fedtrig kost – faktisk er mus og rotter at betragte som naturligt resistente mod aterosklerose. Dette skyldes formentlig, at det aterosklerosefremmende LDL-lipoprotein i blodet hurtigt nedbrydes, mens det beskyttende HDL findes i højere koncentration. Balancen mellem LDL og HDL er altså favorabel (HDL>LDL) for beskyttelse mod aterosklerose hos mus og rotter i modsætning til hos mennesker.
I stedet anvendes transgene forsøgsdyr, som tipper denne balance mod udvikling af aterosklerose (LDL>HDL). Nok mest udbredte er de to transgene musemodeller for apolipoprotein E (ApoE) knockout og LDL-receptor-knockout. Disse og andre transgene modeller udvikler dog i særdeleshed aterosklerose i aorta, mens det er mindre udtalt i kranspulsåren.
Rotter er ligesom mus naturligt resistente over for udvikling af aterosklerose, og der findes færre transgene modeller i denne gnaverart. I de senere år er det dog blevet lettere at etablere transgene rottemodeller og dermed også at etablere aterosklerosemodeller. Som det fremgår af tabel 1, findes der dog nogle gnavere (marsvin), der naturligt har en lipoproteinprofil, som favoriserer udvikling af aterosklerose.
Stordyrsmodeller for aterosklerose
Historisk set er kaninen det klassiske forsøgsdyr til forskning i aterosklerose og iskæmisk hjertesygdom. Det var den russiske forsker Nikolai Anitschkow (1885-1964), der i 1913 påviste, at kolesterol i foderet giver aterosklerose hos kaniner, og at aterosklerose altså er kostrelateret. Det var dengang en stor og ny erkendelse.
Hos kaniner dominerer VLDL-lipoproteinet nemlig, og kaniner er derfor modtagelige for udvikling af aterosklerose (tabel 1). I praksis anvendes dog i dag WHHL (Watanabe Heritable Hyperlipidemic)-kaniner, som er en japansk stamme af kaniner, der udvikler hyperlipæmi og derfor spontant udvikler aterosklerose, uden at man behøver at sætte dem på en kost med et meget højt kolesterolindhold.
Også grise og non-humane primater kan udvikle aterosklerose. Blandt grisene er det særligt Yucatan-minigrisen, der udvikler aterosklerose på en fedtrig kost. Via transgene teknikker har forskere fra blandt andet Aarhus Universitet etableret en transgen stamme af Yucatan-minigrise, der udvikler hyperlipæmi og derved også spontan aterosklerose.
Blandt de non-humane primater er der artsforskelle mellem, hvilke lipoproteiner der dominerer. Der er etableret aterosklerosemodeller i non-humane primater, men disse modeller bruges langt mindre i ateroskleroseforskningen end gnavere, kaniner og grise.
Trombosemodeller
Fælles for dyremodellerne for aterosklerose er, at spontane rupturer aldrig forekommer eller er yderst sjældne. I stedet induceres tromboserne igennem midlertidig og permanent okklusion af kranspulsåren. Dette gøres så vidt muligt på bedøvede dyr, der aflives i bedøvelsen, om end overlevelsesforsøg undertiden også forekommer.
Kranspulsåren kan ligeres gennem et kirurgisk indgreb, eller der kan indføres et tyndt kateter i kranspulsåren, hvorefter der oppustes en ballon, der midlertidigt lukker karet og inducerer iskæmi. Axolotler er i stand til at regenerere skader opstået i myokardiet, og de fungerer derfor som positive modeller for at studere mulige mekanismer for udbedring af skaderne.
Serie om dyremodeller for menneskets sygdomme
DYRLÆGEN bringer i 2006 en artikelserie om dyremodeller for menneskets sygdomme og om, hvordan forsøgsdyrene spiller en vigtig rolle for den biomedicinske forskning.
I første nummer handlede artiklen om dyremodeller for Parkinsons sygdom og Alzheimers sygdom.Den tredje artikel kommer til at handle om cancermodeller, idet cancersygdomme er den væsentligste årsag til dødsfald blandt mennesker i den vestlige verden.
Testmetoder
Aterosklerose blev tidligere primært evalueret ved hjælp af histologiske undersøgelser af forsøgsdyrenes blodkar post mortem. Men i dag anvendes tillige gentagne skanninger af det enkelte forsøgsdyr, hvorved man kan spare en del forsøgsdyr, fordi de ikke behøver at aflives forud for undersøgelsen.
Dyrevelfærd
Aterosklerose induceres gradvist, og ofte må forsøgsdyrene sættes på en kolesterol- og fedtrig kost igennem adskillige uger og måneder. Det indebærer risiko for, at forsøgsdyrene bliver overvægtige og udvikler andre fedmerelaterede sygdomme, som i sig selv kan have en negativ påvirkning af forsøgsdyrenes velfærd.
Ugentlige vejninger og tjek af sundhedsstatus er derfor afgørende for at sikre en god dyrevelfærd. Undervejs kan forsøgsdyrene udvikle forsnævrede kranspulsårer og derved udvikle hjerteproblemer i form af iskæmi, hvorfor dette også bør monitoreres. De gentagne bedøvelser og skanninger kan også være fokusområder for sikring af dyrevelfærden.
Evaluering af dyremodellerne
Dyremodeller bliver traditionelt evalueret ud fra tre kriterier, nemlig prædiktiv validitet, face-validitet og konstruktionsvaliditet.
Den prædiktive validitet forholder sig til, hvor godt dyremodellerne forudsiger effekten af medicinske behandlinger. Det er ofte netop denne type validitet, der er afgørende for medicinalfirmaerne, som ønsker at teste nye lægemidler. Det kunne eksempelvis være et lægemiddel, der forebygger udvikling af aterosklerose. Hvis dyremodellen er god til
at forudsige medicinens effekt hos mennesker, har modellen en høj prædiktiv validitet.Face-validiteten forholder sig til, hvor godt dyremodellen afspejler de symptomer, man kender fra patienterne. Eksempelvis udvikler forsøgsdyrene ofte gradvise tegn på iskæmi af hjertemuskulaturen, svarende til angina pectoris hos patienterne (høj face-validitet), men det aterosklerotiske væv rumperer nærmest aldrig og medfører en trombose (lav face-validitet).
Konstruktionsvaliditeten forholder sig til, hvordan sygdomsmodellen er induceret. Når aterosklerosemodeller induceres via fedtrigt foder, svarer det meget vel til forholdene hos patienterne (høj konstruktionsvaliditet), men hvis en trombose induceres via omsnøring af en kranspulsåre, svarer det kun i mindre grad til iskæmisk hjertesygdom hos hjertepatienter.
