Benign prostata hyperplasi (BPH)

Analytiske muligheder og forbedring af diagnostik ved brug af immunologi

 

Denne artikel er et uddrag af et bachelorprojekt udarbejdet af veterinærstuderende Henriette Chihye Brabrand.

 

Indledning

Benign prostata hyperplasi (BPH) er en aldersafhængig forstørrelse af prostata. Prævalens af BPH stiger med alderen og kan nå helt op 96 procent i hanhunde (Bruce W. Christensen). Den høje prævalens af BPH gør emnet relevant, da det kan give hunden genér eller ulemper i form af problemer med urinering, afføring, infertilitet, samt smerter i lænden. Sygdommen kan ses i mennesker, hunde og sjældent hos katte.

Det er vigtigt at fokusere på BPH, da prævalensen er meget høj for hunde. Det er interessant at undersøge den diagnostiske tilgang til BPH, da man i lang tid har brugt fingeren, en meget usikker og uspecifik diagnostisk metode til at mærke på prostata for at stille diagnosen BPH eller brugt ultralydsskanning, en metode som tager lang tid, afhænger af personalets erfaring og er dyr. Det er først i de seneste år, at CPSE-screening benyttes til at stille diagnosen med større sikkerhed inden de kliniske symptomer viser sig, men metoden er ikke særlig udbredt endnu.

 

Prostata anatomi og fysiologi

Anatomisk, i menneske, hunde og katte, har prostata to lober, æggeformet retroperotonal kirtel som omringer halsen af blæren og den proximale del af urethra. Selvom alle domesticerede dyrearter har en prostatakirtel ved omtrent samme lokalisation, er det associeret med kliniske sygdomme hos mennesker, hunde og katte (Irwin Leav). Hundens prostata er i konstant udvikling og vækst under androgen vækst gennem hundens liv. Testosteron omdannes via enzymet type II 5a-reduktase til dihydrotestosteron (DHT) som påvirker væksten af prostata og udskillelsen i prostata. Både testosteron og DHT binder til den samme androgene receptor i prostata, dog er bindingen af DHT stærkere og varer i længere tid. Således giver det også en stærkere virkning ved medicinering ved at nedsætte eller blokere virkningen af DHT (Bruce W. Christensen).

En prostataforstørrelse kan forårsages af forskellige inflammatoriske, non-neoplastiske og neoplastiske sygdomsprocesser (se tabel 1), hvor den hyppigste årsag til en forstørret prostata i hunde og mennesker er BPH, som er en aldersrelateret forøgelse af prostatas vægt og volumen.

 

Benign prostata hyperplasi (BPH)

BPH er en skjult lidelse med få kliniske symptomer i startfasen, indtil prostata er markant forstørret og er derfor svær at få øje på tidligt og i tide (J. Smith). Sygdommen opdages først i et mere fremskredet stadie (Salvatore Alonge. 2017), hvor hunden oplever smerter eller der er bændel-formet afføring. I de første stadier vil man som kliniske symptomer se enten pigmenturi/hæmaturi i urinen eller blod i det præputiale flåd (Kamran Golchin-Rad).

Som oftest vil det mistænkes som urinvejsinfektioner, da disse er kliniske symptomer på nedre og øvre urinvejslidelser, dysuri blev fundet i 62-66 procent af 24 hunde (Bell et al., 1991). Når prostata er 2,5-6 gange større end normalt, grundet hyperplasi, vil de kliniske symptomer være; defækation af bændelformet afføring, som skyldes en ekcentrisk vækst (modsat menneskers koncentriske), fordi prostata presser op mod colon. Typisk i dette stadie viser andre kliniske tegn sig lignende GI problemer som; forstoppelse, tenemus peranale hernier og intermitterende diarré. I de mere alvorlige tilfælde ses sløvhed, anoreksi, vægttab og lav body condition score (BCS).

BPH forårsager ikke infertilitet eller nedsat fertilitet i de tidligere stadier, men behandles det ikke, kan det udvikle cytiske forandringer i kirtlen, som kommunikerer med den prostatiske urethra. Dette vil disponere for bl.a. kontamination af bakterier (for eksempel E. coli), prostatitis og nedsat sædkvalitet med øget defekt i halen (X Lévy) og hæmatospermia.

I hunden påvirker BPH prostatakirtlen diffust. Der er umiddelbart ingen race prædisponering, dog ses en øget prævalens i Rhodesian Ridgeback på grund af en øget mængde 5a-reduktase, og kan forekomme i alle intakte hanhunde (Franziska Werhahn Beining). Det er blevet estimeret at helt op til 96 procent af alle intakte hunde > otte år er påvirket af BPH, med en startende udvikling mellem seksuel modning og fire år.

Patogenesen af BPH er ukendt og ikke fuldstændig forstået endnu, men udviklingen er afhængig af aldersrelaterede afvigelser i testosteron og østrogen ratio. En forøgelse af østrogen koncentration kan opregulere ekspressionen af androgen receptorer på prostatacellerne (Irwin Leav).

 

BPH patologisk

BPH er en sygdom i prostata der giver cellulær hyperplasi og hypertrofi, hovedsageligt i det sekretoriske eptihel (C. B. Brendler). Prostata er følsom overfor østrogen, som laver flere androgene receptorer, hvilket resulterer i mere hyperplasi (Bruce W. Christensen; J. Smith). Det er estimeret at 50 procent viser tegn på BPH histologisk ved fireårsalderen og helt op til 96 procent ved otteårsalderen. Det starter først som en glandulær hyperplasi og udvikler sig herefter til en cystisk hyperplasi (J. Smith). Det viste sig også at administration med androgener, alene eller i kombination med østrogen, til både intakte og kastrerede hunde medførte en udvikling af glandulær hyperplasi (Irwin Leav; C. B. Brendler). Derudover stimulerer dihydrotestosteron symmetrisk ekcentrisk prostata parenchymal hyperplasi, som kan blive cystisk.

 

Screening

Det er en god ide at screene alle hunde som skal benyttes til avl, da BPH påvirker sædkvaliteten. Da forekomsten af BPH er relativ lille i de yngre aldre, og først stiger meget efter femårsalderen, vil det give bedst mening at lave test for BPH ved seksårsalderen. De forskellige test indebærer:

• Rektal palpering
• Røntgen
• Ultralydsskanning
• Biopsi eller cytologi
• Prostata væske undersøgelse
• CPSE-strip

 

Rektal palpation

Transrektal palpering vil kun give mulighed for palpering af den dorso caudale del af prostata, dog kan prostata kun evalueres ved senere stadier af BPH (Dr. Xavier Levy – bilag). Metoden er mindre specifik og sikker, da den har en lav sensitivitet og specificitet, men giver et overblik over smerte og asymmetri i prostata. Normalt skal de to lober være symmetriske i størrelse og form, og skal føles fast, men ikke hård. Der skal ikke være tegn på smerte ved palpering. Det giver et subjektivt indblik på størrelsen og formen af prostata (J. Smith), men kan ikke bruges til at udelukke BPH.

 

Røntgen

Er ikke en valid metode og har en tendens til at overestimere prostatastørrelsen. Finder man en forstørret prostata, skal der foretages andre kliniske undersøgelser som skanning eller CSPE-måling.

 

Ultralydsskanning

Skanning giver et indblik i størrelse, form, contour og lokalisering. Med en dårlig kontrast i den caduale abdomen, kan det være svært at visualisere prostata (J. Smith). På den anden side er skanning god, hvis man vil evaluere parenchymets homogenitet eller hvis der er mangel på dette, samt om der er en forøget ekkogenicitet (hyper-ekkogenicitet – mere hvidt og lyst) (Bruce W. Christensen). Det er stadig muligt at estimere mål af prostata:

VM=[1/2.6(L·W·D)+1.8cm³] (B. S. Holst) eller V=[(0.867·BW)+ (1.885·A)+15.88],

hvor BW er kropsvægt og A er alderen (Bruce W. Christensen; J Smith). For at beregne volumen af prostata benyttes formlen V=L·W·H·0.523. Der skal mindst være tre målinger for at beregne et gennemsnit. Ydermere kan det benyttes til at anerkendte cystiske-, neoplastiske og inflammatoriske tilstande.

 

Biopsi og cytologi

Benyttes ikke til screening, da metoden er invasiv og kræver oftest at nålen indsættes flere gange ved

”wood-pecker technique”. Men metoden er vigtig, hvis der opdages en heterogen vækst af prostata. For cytologi analyse optages et finnålsaspirat – som tages fra en sprøjte/nål som regel med ultralydsskanning eller fluoroskopi ved dybere prøver (Irwin Leav). Finnålsaspirat tages oftest for at bekræfte om det er benignt ved en forstørrelse af prostata (Salvatore Alonge, 2017) og giver en definitiv diagnose.

Hos hunde med BPH er cellerne samlet i klynger, forstørret og viser uniform morfologi med en rund og forstørret nukleus og basofil cytoplasma, se figur 1.  Modsat normale hunde, er klyngerne mindre med uniform morfologi, rund nukleus og klar cytoplasma, se figur 2. Prostatitis konfirmeres ved en stor mængde af neutrofile, granolocytter og makrofager (Dora Pinheiro).

 

Prostatavæskeundersøgelse

Prøven tages fra den tredje fraktion i ejakulationen, hvorefter der laves cytologi (J. Smith). Der vil ses flere røde blodceller i prostatavæsken og spermatozoerne vil have forøget DNA fragment og primære morfologiske defekter (Bruce W. Christensen). Normalt ses der ≤ 5 røde blodlegemer i prostatavæsken, en hund med BPH har > 20 røde blodceller. Ses der et højt antal af leukocytter er det tegn på inflammation. Prøven er svær at dyrke, grundet normalfloraen i urinrøret. Erythrocytter viser hæmorragi, som er et tegn på hyperplasi (J. Smith).

 

CPSE-strip

CPSE (Canine Prostate Specific Esterase) er et protein som dannes i prostata. I hunde med BPH vil niveauet af CPSE stige markant i blodet og cut-off værdien er sat ved en forstørrelse af prostata volumen på 1.5.

 

Testresultat:

• X< 50 ng/mL = sandsynligvis ikke BPH, overvej en anden diagnose. Det anbefales at der undersøges igen efter seks til 12 måneder.
• 50 ng/mL < x < 70 ng/mL = forstørrelse på 1.5. Ultralydsskanning anbefales og en CPSE-bestemmelse foretages igen efter tre til seks måneder.
• X > 70 ng/mL = indikation på forstørret prostata af klinisk relevans (1.5-2.5 gange forstørret, samt forandringer histopatologisk), yderligere undersøgelse påkrævet.

Denne metode er populær, fordi den giver mulighed for at få konkret data for en biomarkør af en patologisk proces i medicinsk diagnostik og dermed en bedre mulighed for at tage bedre beslutninger for behandling eller forebyggelse. Virbac som har udviklet et CPSE testkit, har en specificitet på 92.1 procent og sensitivitet på 97.1 procent som giver en ret fin troværdighed (Bruce W. Christensen) og en intratest koefficient < 3.1 procent og inter-test koefficient < 6.7 procent (Dr Xavier Levy – bilag; X Lévy).

 

CPSE-virkning og teknik

Selve CPSE-metoden er opbygget efter Enzyme-Linked Immunosorbent Assay (ELISA). Den varierer fra andre assays ift. at bindingen af non-specifk og specifik finder sted via flere bindinger til et fast underlag/overflade og kan bruges til at kvantificere et stof. Opbygningen består af fire dele; sample plade, absorptions plade, kromatografi papir og detektions buffer (konjugations plade). Kapillær kraften skabes ved at der på membranen er en fastlagt sample-plade og på den modsatte side en absorptionsplade. Proceduren resulterer i et farvet slutprodukt, som er tilsvarende analytten der undersøges for i den originale prøve og tager kun 12 minutter. CPSE-strips er opbygget på sandwich ELISA, der tilhører kategorien lateral flow immunoassay, som bruges til at kvalificerer, og i nogle tilfælde kvantificere, et stof i et ressourcefattig og ikke-laboratorie miljø. Det er designet til at konfirmere tilstedeværelsen eller fraværet af et bestemt stof. For en analyte med mere end en epitope benyttes sandwich ELISA (Geertruida A. Posthuma-Trumpie).

Den fungerer ved at indsætte to forskellige antistoffer: polyclonal og monoclonal som binder til epitoperne på analytten. Det polyclonale antistof er labeled med et fluorescerende stof, der binder til både en markør og analytten, mens den monoclonale er tilsat på testlinjen og fungerer som en fanger af analytten. Responsen på testlinjen vil være proportional med analyt koncentration i prøven (Babacar Ngom). Da metoden er baseret på at target er immobiliseret mellem to komplementære antistoffer, benyttes det kvalitativt til at sige om analytten er til stede i prøven (Katarzyna M. Koczula). Selvom responsen er proportional med analytkoncentrationen, er det svært at bedømme en koncentration ud fra øjemål. Derfor er det nødvendigt og mere sikkert at benytte immunokromatografi til at kvantificere med fluorescerende nanopartikler. Immunokromatografi er baseret på immunoreaktioner mellem antistof og antigen og er afhængig af et labeled antistof som fungerer som en visuel markør for det antistof-specifikke antigen i en testopløsning.

Det er en metode som er hurtig, simpel og billig, da man ud fra det blotte øje, kan se om der er farveskift.

 

Biomarkør

Da BPH i mænd, uden symptomer på BPH, kan diagnosticere ud fra en biomarkør prostata specificantigen (PSA) og serum prostata syre med succes, undersøger forskere om diagnosticeringen med en biomarkør kan overføres på hunde. Lige nu er de usikre på om PSA har nogen påvirkning i hunde (Kamran Golchin-Rad). Det viste sig at serum prostata syre var non-specifikt, og PSA ikke steg ved sygdomme i prostata hos hunde eller steg i en meget lille koncentration, hvilket gjorde at metoden ikke direkte kan benyttes i dag. Der er tre vigtige biomarkører i hundens kønsorganer; alkaline phosphatase, carnitine og CPSE. Dog er alkaline phosphatase og carnitine også forbundet med epididymis og sygdomme i gangsystemet (ductal network), og er derfor ikke specifikke for prostata og kan ikke benyttes som en biomarkør for sygdomme i prostata. Dog viste det sig at ved sygdomme i prostata som; BPH, bakteriel prostatitis og prostata carcinom steg CPSE (Salvatore Alonge, 2017, 2018) og benyttes derfor som biomarkør for prostata. Dog er der ingen variationer af CPSE-niveauet i blodet ved de forskellige sygdomme og CPSE-screening kan derfor kun benyttes som en komplimenterende analysemetode (Ford W. Bell).

CPSE er et androgen-afhængigt hovedprotein som udskilles i prostata (Salvatore Alonge, 2017) og udgør mere end 90 procent af protein i prostatavæsken som er til stede i blodet og stiger ved hyperplasi i prostata (Karmran Golchin-Rad).

Ved prostatalidelser, hvor den oprindelige struktur er skadet, vil CPSE blive overført i blodet, hvorefter det kan måles i serumprøver. I mange forsøg er det bevist at CPSE-niveauet i blodet stiger i hunde med BPH eller andre sygdomme i prostata ved histologisk bekræftelse (Salvatore Alonge. 2017, 2018; Ford W. Bell). Det kan derfor benyttes til screening af hunde før de viser symptomer på BPH og bruges til forebyggende medicinering af hunden (Bruce W. Christensen).

 

Behandling

Androgene receptorer kan nedreguleres ved kirurgisk eller medicinsk kastration, alternativt kan man inhiberere de androgene receptorer ved brug af lægemidler.

Behandling af BPH fokuserer på eliminering eller inhibering af androgen stimuleringen af prostata. For hanner som ikke skal benyttes til avl, anbefaler man kirurgisk kastrering, hvor størrelsen af prostata mindskes med 80 procent efter 12 uger og serumniveauet af DHT markant falder på få dage til uger efter kastreringen (Bruce W. Christensen). Kastrering er også den mest effektive metode (J. Smith: 16) For hanner som benyttes til avl, kan man medicinere hunden, ved at fjerne kilden til androgen ved: at inhiberer 5a-reduktase, androgen receptor inhibitor, androgen antagonist, østrogen hæmmende lægemidler og gonadotropin-releasing hormone (GnRH) antagonist (Bruce W. Christensen). Da BPH ses i ældre dyr og testosteron falder med tiden, er det ikke niveauet af testosteron som er problemet, men optagelsen af testosteron i prostata – derfor inhiberes androgen receptoreren. Behandling med anti-androgener påvirker ikke spermatogenesen og har derfor ingen eller kun mild påvirkning af sædkvalitet, men har en effekt på mængden af væske ved ejakulation (Bruce W. Christensen).

 

1. Kirurgisk kastration
2. Medicinsk kastration
   • Gonadotropin-releasing hormone agonist (for eksempel deslorelin): Stopper det negative feedback til hypotalamus-hypofyse-gonade aksen så der ikke produceres testostero ved at desensibilisere GnRH receptorerne (Dr. Mark E. Peterson), hvilket gør at der ikke er testosteron ledigt til at omdannes til DHT (J. Smith). Prostata volumen vil formindskes med 60 procent, men symptomer som libido og forhindret spermatogenese er forventet ved behandlingen (Bruce W. Christensen). Dog er fertiliteten ikke påvirket efter endt effekt. Behandlingen gives enten i et seks måneders eller et års interval.
3. Medicinsk behandling: kræver gentagen medicinering gennem resten af livet.
   • Antiandrogen inhiberer aktiviteten af 5a-reduktase, som omdanner testosteron til DHT. Ved at formindske koncentrationen af DHT formindskes størrelsen af prostata, da der vil være en mindre stimulering af androgen receptorerne på prostata (Bruce W. Christensen) eller ved at inhibere (competitivt) bindingen af for eksempel DHT til androgen receptorerne i prostata og mindsker antallet af androgene receptorer på prostata.
     • Finasteride: Reducerer størrelsen af prostata med 43 procent efter 16 ugers behandling med 1 mg/Kg oralt pr. dag (ikke mere end 5mg pr dag) og helt op til 50-70 procent efter 16-54 ugers behandling (Bruce W. Christensen) og er det mest populære lægemiddel, som også benyttes på mennesker. Selvom volumen af sæd falder, påvirkes kvaliteten og kvantiteten ikke (J. Smith).
   • Osaterone Acetat (ypozane): Indgives 0,25 mg pr Kg i syv dage hvorefter effekten vil holde i fem måneder. De første to uger vil 50 ikke vise symptomer og størrelsen af prostata vil være formindsket med 38 procent, seks måneder efter behandlingen er gået i gang vil 84 procent ikke vise kliniske symptomer mere.
   • Progestin udviser anti-androgen aktivitet og laver en kompetitiv binding til androgen receptorerne på prostata.
     • Delmandinon acetate (3mg/kg): Reducerer størrelsen af prostata med 28 procent på to uger efter seks måneder efter injektionen havde 83 procent ingen kliniske tegn (Bruce W. Christensen).
     • Medroxyprogesterone acetat: Efter seks uger viste 84 procent en forbedring af kliniske tegn, men kun 53 procent havde formindsket volumen af prostata (Bruce W. Christensen).
   • Antiøstrogen behandling:
     • • Tamoxifen Citrate: 2.5 mg pr dag i 28 dage. Viste en reduktion af størrelsen af prostata på 28-50 procent mens behandlingen stod på, dog blev væsken ved tredje erektion fraværende eller indeholdt kun få dråber, som kan påvirke fertiliteten, da væsken er med til at føre spermen op til uterus, og størrelsen af prostata vendte tilbage til samme størrelse eller lidt mindre efter behandlingen stoppede (Bruce W. Christensen).
       • Anastrazole: 0.25-1 mg 1 gang dagligt i 28 dage viste en hurtig formindskelse på 21 procent af prostata uden nogle symptomer på sperm volumen, libido osv. (Bruce W. Christensen).

Der er en lille forsinkelse før medicinsk kastration har den samme effekt som kirurgisk kastration.

Den medicinske kastration kan kombineres med medicinsk behandling.

 

Diskussion

Sammenhæng mellem CPSE og ultralydsskanning

CPSE har en positiv sammenligning mellem alder/ volumen af prostata (r=0.549 og r=0.448 og p<0.001) (Dora Pinheiro,). Studiet har vist, at hunde med BPH, bakteriel prostatitis og prostatic carcinoma har en større CPSE-værdi i blodet end i hunde uden BPH, men der er ingen variation mellem de forskellige sygdomme og niveauet af CPSE. Det forventes at patienter med symptomer vil have en prostata V-ratio på 2.5 og en CPSE-serum værdi på > 90 ng/mL. Yderligere viste det sig at 60 procent af hundene uden symptomer havde alterationer i skanning, som yderligere matchede godt med CPSE-koncentrationen.

De kunne konkludere at CPSE-screening havde en specificitet på 89.2 procent og en sensitivitet på 95.6 procent med en tærskelværdi på 52.3 ng/mL for at identificerer de assymptomatiske hunde med alterations i skanning og normale hunde ville have en V-ratio < 1.5, mens hunde som krævede yderligere evaluering og test ville have en V-ratio > 1.5 (Salvatore Alonge, 2017).

Som beskrevet, kan det være svært at bedømme størrelsen af prostata ud fra skanning og størrelsen kan variere meget, hvis proben er drejet, og derved give falske resultater. Nogle gange er det ikke muligt at skanne dyrene f.eks. ved fedme, men det er altid muligt at lave en CPSE-screening samtidigt er det mere praktisk og ikke kræver det store udstyr. I studiet viste det sig, at syv ud 19 med BPH ikke viste kliniske tegn på sygdommen, da BPH oftest er et problem som opdages i de senere stadier og kan give smerte og infertilitet, vil det derfor være en fordel at kunne diagnosticere hunde med BPH uden kliniske symptomer ved brug af CPSE-strip.

Estimeret volumen af prostata blev beregnet således:

hvor L=længde, W=bredde og H=højde (B.S. Holst) og CPSE med cut-off værdi på 61 ng/mL har en sensitivitet på 97.1 procent og en specificitet på 92.7 procent.

En svaghed ved ultralydsskanning er de mange metoder at beregne størrelsen af prostata på. Flere forsøg og kilder benytter sig af forskellige formler som gør det yderligere svært at bestemme en størrelse for intervallet, for prostata variere fra race til race, derfor er det svært at vælge en standardstørrelse at dømme ud fra f.eks. har Dora Pinheiro benyttet sig af andre formler. Andre svagheder er at det kræver personaleerfaring at fortolke Ultralyd (Salvatore Alonge, 2017) og selve Ultralyd-maskinen er dyr. Da det er en skjult lidelse og ikke sikkert at ejeren opdager symptomerne, vil jeg anbefale at der laves et screeningsprogram for hunde ældre end fem år, dog tidligere hvis de benyttes til avl, da BPH kan påvirke sædkvaliteten, hvis der dannes cyster. Fordelen ved CPSE er at det er praktisk, billigt og der er mulighed for at gemme data, som kan benyttes til efterfølgende konsultationer, samtidigt med at man kan diagnosticere BPH uden kliniske symptomer.

Ved en prostata volumen ratio på 2.5 vil man forvente en CPSE-værdi > 90 ng/mL og ved 1.5 vil man forvente en CPSE-tærskelsværdi på omrking 50 ng/mL. Svagheden ved dette studie er dog at der ikke er taget en biopsi eller histologi og derfor mangler en ”bedre kontrol” om hundene har BPH. Dette kan måske forklare, hvorfor der ses nogle store værdier af CPSE i for eksempel hund fire og fem.

Hundene blev inddelt således; gruppe A bestod af hunde med tilstedeværelse af kliniske tegn på BPH ved ultralyd og gruppe B bestod af hunde uden tilstedeværelsen af kliniske tegn på BPH ved ultralydsskanning (tabel 5). For hver hund blev der taget en blodprøve fra venøst blod, som blev brugt til at måle CPSE niveauet i serum. Værdien af CPSE blev derefter sammenlignet med den forventede volumen af prostata. Der blev fundet tegn på prostata sygdom ved ultralydsskanning i 11 af 19 hunde og otte uden tegn på BPH. I gruppe A var den forventede volumen af prostata over 1.5. De kunne ydermere bekræfte at der var en signifikant forskel for CPSE-niveauet i serum i de to grupper

(p≤0.0001) og var højere i gruppe A (gennemsnit=184.9 ng/mL, sd=126 ng/mL) end i gruppe B (38.9±22.1 ng/mL). Tærskelværdien for CPSE i serum var 52.3 ng/mL med en sensitivitet på 95.6 procent og specificitet på 89.2 procent.

 

Sammenhængen mellem CPSE og størrelsen af prostata

Kamran Golchin-Rad undersøgte to studiegrupper, som blev inducerede med testosteron og østrogen, hvorledes CPSE-niveauet (figur 8) og prostatastørrelsen (figur 7) blev påvirket således:

Der var en forøgelse af CPSE på 73-86 procent fra 78.19 ng/mL til 135.96 ng/mL for hunde induceret med prostata hyperplasi (PH). Der blev ikke fundet nogen signifikans mellem kontrolgruppen og PHgruppen ved 21 dage, men ved dag 42 og 63 blev der fundet en signifikant forskel mellem de to grupper (P<0.0001) (Kamran Golchin-Rad).

 

 CPSE vs. Histologi, kliniske symptomer, ultralydsskanning og rektal palpering

I et forsøg af Dora Pinheiro blev der undersøgt om CPSE som biomarker for BPH ved at sammenligne CPSE-screening med ultralydsscanning, kliniske symptomer, digital palpering og histologi. Svagheden ved nogle af de andre forsøg har bl.a. været, at histologi, cytologi og biopsi ikke har været brugt. Ultralydsskanning er brugt som eneste standard til diagnosticering af BPH. Da ultralyd er meget subjektivt og afhænger af personalets erfaring, kan der derfor nemt opstå fejl. I forsøget havde de to grupper; gruppe A og gruppe B. Gruppe A bestod af 29 hunde, diagnosticeret med BPH enten ved klinisk undersøgelse, ultralydsskanning eller cytologi. Mens gruppe B bestod af 31 hunde uden BPH.

Normalt benyttes skanning, fordi det er mindre invasivt og en mere brugt metode til diagnostik, men der er også lavet forsøg med cytologi, skanning og CPSE-screening (cut-off værdi på 61ng/mL), som viser en høj enighed bestemt ud fra Cohen’s kappa koefficient > 0.8 mellem cytologi og CPSE (Dora Pinheiro). Der blev i forsøget fortaget en; anamnese, fysisk og digital undersøgelse af prostata, ultralydsscanning og finnålsaspirat (FNA) til cytologi af prostata på 60 hunde. Derudover kan der fra deres undersøgelser konkluderes en K-værdi på 0.83 for klinisk observation, 0.83 for skanning og 0.87 for cytologi. Med en K-værdi >0.80 repræsenterer en næsten perfekt enighed. Ved brug af cytologi, hvor den højeste K-værdi på 0,87 blev fundet (tabel 8), viser at metoden har den højeste nøjagtighed og derfor foreslået brugt.

Af de hunde med BPH ses det at der er en stor usikkerhed hvis man kigger på de kliniske tegn hvor 22 hunde uden kliniske tegn på BPH. Ydermere ses der også en lille usikkerhed med ultralydsskanning og der er syv hunde med normal digital rektum undersøgelse med BPH (tabel 6).

Igen ses der en lille usikkerhed med ultralydsskanning og rektal palpering, hvor fire hunde ud af 31 diagnosticeres syge, men i virkeligheden er uden BPH.

 

CPSE og ejakulation

I et andet forsøg (Salvatore Alonge, 2020) blev der taget blodprøver fra tre grupper; T0 (før ejakulation), T1 (lige efter) og T2 (24 timer efter) for at se hvordan det påvirker niveauet af CPSE. De tre grupper blev yderligere delt op i to grupper; A en rask gruppe med CPSE < 52.3 ng/mL og B en gruppe som er formodet syg > 52.3 ng/mL eller syge > 90 ng/mL. Resultaterne viste at der ikke var en signifikant forskel på T0 og T2 (P≥0.05), men en signifikant forskel på T0 og T1 (P≤0.05).

Det viste sig også, at gruppe B havde et højere CPSE-niveau end gruppe A.

Denne undersøgelse kan både benyttes til at kigge på hvilken CPSE-værdi som kan forventes i de syge og raske dyr, samt hvilke påvirkninger der kan forårsage et forhøjet CPSE-niveau i blodet.

 

CPSE som biomarkør

Der ses en stor stigning i CPSE og i PSA ved BPH, men med PSA foretages målingen helt ned i ng/dL. Da værdien er så lav, er det ikke optimalt at benytte PSA, da der ikke findes redskaber som kan gå så langt ned endnu samtidigt med at rollen af PSA i hund er ukendt (Kamran Golchin-Rad).

Ved en sammenligning af CPSE og PSA, vil det være således;

Desuden ses også en stor stigning i testosteron, men da testosteron er non-specifikt duer den ikke som biomarkør (Kamran Golchin-Rad).

 

Usikkerhed omkring CPSE-analysemetode

Dog er der også usikkerheder med CPSE, for CPSE kræver en korrekt pipettering, hvilket kan være svært ved mikroliter. Der kan argumenteres for at en hund med BPH har et højt niveau af CPSE og derfor stadig vil vise en høj værdi, selvom man tilføjer en ekstra dråbe for lidt/meget. Mens dem på tærskelværdien kan måles igen efter kortere tid, hvis man mistænker CPSE. Dog kræver det, at der er en større enighed om cut-off værdien for CPSE, hvis det skal benyttes mere i fremtiden.

Selvom CPSE er en god metode til at diagnosticere sygdomme i prostata bl.a. BPH, er det nødvendigt at der er sekundær eller tertiær metode for at afgøre hvilken sygdom det er, da CPSE ikke specifikt siger at det er BPH, men kun siger at der specifikt er noget galt med prostata. Det vil være en god ide at bruge ultralydsskanning ved fertilitetsproblemer, ved et positivt CPSE-resultat (over 50 ng/mL) (Salvatore Alonge, 2018) eller ved en forstørret prostata med normalt CPSE-resultat, da dette indikerer prostatits. Stripsene har en lang opbevaringstid og laves i store mængder, hvilket også vil nedsætte variationen mellem de forskellige strips. Ydermere er chancen for kontaminering lav, da stripsene er en-gangs-brug og derfor smides ud efter brug (Geertruida A; Posthuma-Trumpie).  Det er en fordel at begynde med at inkorporere CPSE-blodanalyse ind i diagnosticeringen, da det har en høj sensitivitet og specificitet, samt at den har den højeste K-værdi med cytologi, som regnes for den bedste analysemetode, men er modsat cytologi en ikke invasiv metode og kræver heller ikke andre maskiner for udførelse (FNA skal benyttes med UV ved prostata, da prostata ligger mere dybt).

 

Konklusion

Det kan konkluderes, at benyttelsen af CPSE-strips til diagnostisk skanning af BPH er mere sensitiv og specifik end rektal palpering og nemmere og hurtigere end ultralydsskanning, samtidigt med at det kan bruges til at diagnosticere hunde som ikke viser kliniske symptomer. Da det har en stor kohen koefficient med cytologi/FNA, vil det være en god screeningsmetode. Fordelen ved CPSE er at det danner et indblik i, hvordan prostata har det, for testen er hurtig og tager 10-15 minutter. Findes en værdi mellem 50-70 ng/mL uden kliniske tegn, kan en opfølgningen efter 6 måneder vælges, hvorefter det besluttes, hvilke tiltag der skal tages. En CPSE-måling vil sparre klinikken for en masse tid, da der ikke behøves at finde det store udstyr frem som en ultralydsskanner, der har svært ved at måle på overvægtige dyr, et stigende problem i nutidens hunde, og har en større sensitivitet og specificitet. Yderligere er CPSE god, da det ikke kræver erfarent personale, har en lang holdbarhedstid, er praktisk og transportabel og billigt sammenlignet med en ultralydsskanner. Der skal sørges for, at der også laves andre analyser, da CPSE ikke kan benyttes til at skelne de forskellige sygdomme i prostata. Hvis CPSE over 50ng/mL uden kliniske symptomer, kan ultralyd benyttes med fordel eller hvis et bekræftet højt CPSE-tal observeres for konkret at vide, hvad der er galt med prostata. Ultralydsskanning kan med fordel også benyttes ved en lav CPSE-værdi, stadig under cutoff, hvor der ses symptomer.