Dyremodeller for blødersygdomme er ofte baseret på spontane mutationer eller genetiske modifikationer af de gener, der koder for blodets koagulationsfaktorer. Forsøgsdyrenes størrelse er afgørende for de kliniske symptomer, og en kombination af forskellige dyremodeller giver ofte de mest pålidelige resultater.
Af Aage Kristian Olsen Alstrup, dr.med.vet., Aarhus Universitetshospital
Menneskets blødersygdomme er oftest arveligt betingede, idet patienterne mangler enkelt-gener for funktionsduelige koagulationsfaktorer, som medvirker ved den normale hæmostase (Figur 1). De defekte gener indeholder typisk punktmutationer, deletioner, insertioner eller geninversioner, der enten gør koagulationsfaktorerne helt funktionsløse eller giver dem stærkt nedsat funktion.
Blødningerne kan opstå mange steder i kroppen, men det er særligt knæerne, der er udsat for blødningerne, blandt andet på grund af deres mekaniske slitage og knæernes ringe indhold af vævsfaktor (vævstromboplastin), der igangsætter den fysiologiske koagulation ved opståede karskader (Figur 1). Ubehandlede blødninger i leddene kan føre til nedsat ledfunktion (hæmartrose), der undertiden kan være svært invaliderende. Muskelblødninger kan også være et problem, og operationer kan føre til truende blødninger.
Blødersygdommene inddeles i sværhedsgraderne mild, moderat og svær afhængigt af, hvor udtalte disse kliniske symptomer er, hvilket oftest er betingede af forskelle i blodets koncentrationer af blodfaktorerne. Lav faktor-aktivitet (< 1 %) fører til de sværeste blødninger, mens højere faktor-aktiviteter (5-40 %) typisk kun giver lettere symptomer.
Blødere behandles med de koagulationsfaktorer, som patienterne mangler, men når patienterne ikke selv producerer koagulationsfaktoren, risikerer de med tiden at danne antistoffer mod denne. I det følgende vil vi se på nogle af de mest almindelige blødersygdomme (hæmofili). Listen er dog ikke udtømmende.
Hæmofili A er en kønsbunden arvelig recessiv sygdom lokaliseret til X-kromosomet, og den rammer derfor primært drenge og mænd, der jo kun har et X-kromosom. Kvinder er som regel blot raske bærere, eller de har sygdommen i kun let grad. Hæmofili A er en udbredt blødersygdom. Hæmofili A-patienter mangler blodets koagulationsfaktor VIII (FVIII), som er en kritisk komponent i det interne koagulationssystem (figur 1).
Hæmofili B er ligeledes en kønsbunden recessiv sygdom på X-kromosomet, og derfor rammes drenge og mænd også langt hyppigere af denne lidelse end piger og kvinder. Her er der dog tale om faktor IX (FIX), som ligesom faktorerne trombin (FII), 7 (FVII) og 10 (FX) er vitamin-K-afhængige. Mangel på FIX giver blødninger, da både det interne og det eksterne koagulationssystem er afhængige af denne faktor (figur 1). Hæmofili B forekommer sjældnere end Hæmofili A.
Von Willebrands sygdom er en arvelig og relativt udbredt blødersygdom. Den er autosomalt nedarvet, og homozygoter er værre stedt end heterozygoter. Patienterne mangler Von Willebrands faktor i blodet, som medvirker ved den normale hæmostase, bl.a. så at trombocytterne kan udøve deres effekt. Patienter med Von Willebrands sygdom oplever øget tendens til næseblod, og kvinder har kraftig menstruation. Dog varierer symptomerne i omfang, og de mest påvirkede behandles med injektioner af den manglende Von Willenrands faktor via IV-injektioner.
Dyremodeller for blødersygdomme
Der findes både gnaver- og stordyrsmodeller for menneskets blødersygdomme (figur 2). I gnaverne anvendes typisk knock-out af de relevante koagulationsfaktorer (fx FVIII, FIV eller Von Willebrands faktor). Knock-out resulterer i mus helt uden den pågældende koagulationsfaktor. Knock-in, hvor musens funktionelle gen erstattes af genet hentet fra en patient med den pågældende blødersygdom, resulterer derimod i mus med nedsat, men dog stadig en vis faktor-aktivitet. Disse transgene mus har igennem mange år kunnet produceres via den embryonale stamcelleteknik.
Hos de større forsøgsdyr kan de samme modeller i dag også etableres, eftersom CRISPR-teknikken er breds anvendelig hos alle forsøgsdyr, og ikke kun i mus, som den gammelkendte embryonale stamcelleteknik var det. Hos hunde og katte anvendes i øvrigt også spontane modeller, når de klinisk svarer til tilsvarende sygdomme hos mennesker. Hunde har den fordel, at der findes en hemofili-B-sygdom, der som hos mennesket er lokaliseret til X-kromosomet.
Klinisk adskiller gnavermodellerne sig markant fra stordyrsmodellerne. De små forsøgsdyr (fx mus) er typisk så små og lette, at der ikke opstår tilstrækkeligt med skader i leddene til, at de udvikler kliniske symptomer, hvorimod de store forsøgsdyr (fx grise og hunde) typisk udvikler symptomerne spontant. Gnaverne skal derfor udsættes for yderligere intervention, hvis de skal udvikle symptomer (løbebånd, nålestik eller lignende, se næste afsnit).
Dyremodellerne har forskellige fordele, og derfor anvendes de ofte i kombination.
Anvendte testmetoder
Typisk anvendes modellerne til at teste ny medicin, der kan bruges til behandling eller forebyggelse af blødersygdomme. Mens stordyr som grise typisk spontant udvikler kliniske symptomer, skal gnaverne først induceres, hvilet kan ske ved hjælp af løbebånd. Der er dog en vis skepsis i disse år mod tvungen brug af løbebånd, hvor dyrene ikke selv har valgt dette.
Alternativt kan man med en tynd kanyle induceres blødninger i led hos gnavere, mens de er under anæstesi.
En akut haleblødningsmodel er også udviklet, hvor gnaverne bedøves efter at have fået behandling med testmedicinen. Herefter induceres en mindre karskade i halen ved at skære de yderste millimeter af halespidsen. Halen placeres i vand med en temperatur på 37 °C, og tiden indtil blødningen stopper samt mængden af udstrømmende blod måles. Forsøgene foregår kun på bedøvede forsøgsdyr, der aflives i bedøvelsen (non-recovery-forsøg) efter endt forsøg.
Dyrevelfærd
Dyrevelfærden afhænger af graden af kliniske symptomer, og den kan afhjælpes ved blandt andet at skåne forsøgsdyrene via blødt underlag. Løbehjul kan forværre symptomerne, særligt når dyrene tvinges til at bruge dem.
Generelt er stordyr, såsom grise, hårdere ramt klinisk, da de grundet deres høje vægt får flere skader i leddene. Det er afgørende at definere nogle velvalgte humane endepunkter, således, at dyrevelfærden sikres.
Smertestillende medicin, for eksempel opioider, kan anvendes til minimering af smerte hos forsøgsdyrene, når de udvikler symptomer.
Serie om dyremodeller for menneskets sygdomme
DYRLÆGEN bringer i 2026 en artikelserie om dyremodeller for menneskets sygdomme, og om hvordan forsøgsdyrene spiller en vigtig rolle for den biomedicinske forskning.
I første nummer handlede artiklen om dyremodeller for Parkinsons og Alzheimers sygdomme.
Den anden artikel handlede om aterosklerose og iskæmisk hjertesygdom.
Den fjerde artikel kommer til at handle om cancermodeller, idet cancersygdomme er den væsentligste årsag til dødsfald blandt mennesker i den vestlige verden.
Typer af dyremodeller
Der findes grundlæggende fire hovedtyper af dyremodeller for menneskets sygdomme, og af disse er de to første de mest anvendte:
- Inducerede dyremodeller, hvor sygdommen er eksperimentelt induceret hos forsøgsdyret. Det kan være knockout af en koagulationsfaktor svarende til en blødersygdom hos mennesker.
- Spontane dyremodeller, hvor sygdommen allerede findes hos forsøgsdyrene (eksempelvis en medfødt blødersygdom hos hunde).
- Negative modeller, hvor forsøgsdyret reagerer anderledes end mennesket – typisk mere hensigtsmæssigt, fx ved at være naturligt resistent overfor sygdommen.
- Forældreløse-modeller for sygdomme, der endnu ikke kendes hos mennesker. Det kunne være en blødersygdom, som man endnu ikke kender hos mennesker, men som kendes hos det pågældende dyr.
